O universo dos super-heróis está envolvido em uma guerra civil, e é hora dos jogadores escolherem um lado em Marvel Ultimate Alliance 2. O jogo é uma aventura de ação e missão com foco no combate de pequenos esquadrões, visto de uma perspectiva isométrica. com os jogadores escolhendo quais heróis controlar e como. melhore seus vários superpoderes e habilidades à medida que ganham experiência derrotando inimigos e cumprindo objetivos. Na maioria dos cenários, uma equipe de quatro heróis da Marvel luta por áreas repletas de defesas de alta tecnologia, bandidos fortemente armados e rival super-heróis e inimigos supervilianos. Os jogadores podem alternar o controle entre os personagens, enquanto o computador assume o controle de companheiros de equipe adicionais. Estão disponíveis modos multijogador cooperativos para até quatro pessoas.