Shadow Hearts se passa em uma realidade alternativa, ocorrendo durante 1913 e 1914 e misturando eventos históricos e pessoas com elementos sobrenaturais, incluindo seres divinos e horror cósmico. A história se passa na China e na Europa, com locais específicos, incluindo Xangai e Londres.[5][6][7] Um local sobrenatural separado é o Cemitério, um reino da alma do protagonista Yuri Hyuga ligada às suas habilidades. A narrativa de Shadow Hearts se conecta aos eventos de Koudelka, ocorrendo após o final "Bad" deste último. Os líderes de Shadow Hearts são Yuri Hyuga, um Harmonixer capaz de absorver as almas de monstros e se transformar neles; e Alice Elliot, uma jovem exorcista que ajudou seu pai a banir espíritos nocivos. Em sua jornada, eles são acompanhados pelo sábio Zhuzhen Liu, um especialista na magia do Yin e do Yang; Margarete Gertrude Zelle, uma infame espiã e especialista em bombas; Keith Valentine, um vampiro centenário que se isola do mundo exterior; e Halley Brancket, um moleque de rua e líder de gangue de Londres que possui poderosas habilidades mágicas. O principal antagonista é inicialmente apresentado como "Roger Bacon"; sua verdadeira identidade é Albert Simon, um ex-cardeal que alcançou a imortalidade e exerce poderes sombrios. O antagonista secundário é Dehuai, um poderoso feiticeiro obcecado em obter poder sobre um deus das trevas. O grupo de Yuri é perseguido pela Tenente do Exército Japonês Yoshiko Kawashima e seu subordinado Kato. Os personagens que retornaram de Koudelka incluem sua protagonista titular Koudelka Iasant, uma médium cigana e mãe de Halley; e o verdadeiro Roger Bacon, um filósofo do século XII que alcançou a imortalidade imperfeita.
