Resident Evil 5 se passa na Somália, em um vilarejo situado em um deserto. O protagonista, Chris Redfield (o mesmo do primeiro jogo da série), é membro de uma organização e investiga lá estranhos acontecimentos ocorridos dez anos após os eventos em Racoon City - narrados pelos três primeiros Resident Evil.. Chris Redfield, herói que volta ao Resident Evil, segue no encalço do mal ao redor do mundo. Após se juntar a uma nova organização, Chris segue para a África, onde a última ameaça bioterrorista está transformando as pessoas e animais da cidade em criaturas ensandecidas e sem controle. A ele se junta uma nova parceira, Sheva Alomar, que oferece sua força, inteligência e habilidades de tiro à missão. Para sobreviver, Chris e Sheva devem trabalhar juntos para encarar os desafios de descobrir a verdade por trás desta trama maligna. Modo cooperativo online para 2 jogadores. Novos inimigos trazem novos desafios: velocidade e inteligência fazem dos adversários igualmente perigosos individualmente ou em grupos.