Prototype traz uma incrível experiência numa ação em terceira pessoa. Situado em Nova York, o jogo coloca o jogador na pele de Alex Mercer, um rapaz que acaba sendo infectado por algo que o concede super poderes capazes de modificar partes de seu corpo, se disfarçar de uma pessoa ao consumi-la e até mesmo absorver as memórias de suas vítimas. Com todo este poder, o jogador deve guiar Alex em grandes desafios cheios de ação intensa.
Dentre as categorias de mutação estão disfarce, ataque, defesa e sentidos. O disfarce permite que o protagonista adquira a forma de alguém de seu interesse para usufruir de locais e privilégios que só ela tem acesso. Ademais, os poderes e conhecimentos desta pessoa também são obtidos por Alex, possibilitando centenas de combinações. Portanto, Alex Mercer está em busca de seu passado e sua história e irá, disfarçado sob as mais diferentes formas, perseguir sua memória através de sangue e explosão.